“炎”多必失，抗炎有道：IL-17A与炎症的关联探秘
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如何实现AS中的高质量控炎目标？
众所周知，反应是一把双刃剑。急性反应有助于损伤修复，对人体健康有益；而长期慢性却会给人体的各种组织器官带来损伤，造成的发生和发展。强（AS）是一种自身免疫性，许多临床症状和表现都与慢性相关联，例如腰背痛、晨僵、关节肿痛。反复的还可能引起不可逆的结构性损伤，造成患者活动受限和功能下降。因此，AS的首要任务即为控制、缓解症状，为的远期预后奠定良好基础。白介素-17A（IL-17A）是一种促炎细胞因子，通过复杂的细胞因子网络发挥作用，参与许多性的发及进展。不少研究证明，IL-17A是AS发生发展的关键因子。它与AS的反应有哪些关联呢？今天，我们来谈一谈IL-17A与的那些事儿，并邀请首都医科大学宣武医院赵义教授进行点评和分享。IL-17A与多种慢性自身免疫性相关，如类（RA）、银屑（PsO）、多发性硬化症。许多研究表明，在人类患者或动物模型的组织部位中，IL-17A表达高度上调，如与健康对照组或骨患者相比，RA患者滑膜中IL-17A及其受体的表达水平升高[1]；而PsO患者的活检样本中同样检测到IL-17A的高表达[2]……那么，IL-17A与AS之间的关系又是如何？是否在其理过程中发挥作用？为此，研究者们对AS患者中辅助性T细胞（Th17）（IL-17A的主要细胞来源）数量以及IL-17A的表达水平进行了检测。结果发现，与健康个体相比，AS患者液中Th17细胞数量显著增加、IL-17A表达升高，且IL-17A含量与患者活动度BASDAI评分正相关（图1）[3-4]。这说明，促炎细胞因子IL-17A水平的升高可能在AS的反应中具有重要作用。
图1：Th17细胞数量在AS患者液中显著增加（a），IL-17A含量与AS患者活动度BASDAI评分正相关（b）IL-17A是IL-17家族的主要成员，由Th17及其他多种适应性免疫细胞（CD8+T、TRM细胞等）、固有免疫细胞（γδT细胞、自然杀伤细胞等）等生成或分泌。它通过与相应受体（IL-17RA/RC）结合进行信号转导，介导反应的发生[5]。
图2：IL-17A通过信号转导介导产生反应是一个动态的过程，IL-17A通过多种途径参与的发生与发展：诱导趋化因子表达、招募细胞以及促进细胞因子互作网络的形成：在的早期阶段，中性粒细胞被激活并迁徙到部位，对原体和损伤组织进行清除，其迁徙过程由趋化刺激因素所调节[6]，IL-17A可通过诱导和吸引中性粒细胞的趋化因子（如IL-8）在的启动中发挥作用；此外，IL-17A还可上调趋化因子CCL20、CCL2和CCL7的表达，招募T细胞和其他免疫细胞，诱导促炎细胞因子微环境的形成，在此环境中，IL-17A可与其他细胞因子（如TNF-α、IL-1、GM-CSF）产生协同作用并加剧[7]。通过信号转导途径调节促炎基因的表达：IL-17A可通过激活NF-κB、MAPK、C/EBP、Jak-STAT以及Jak-PI3K等级联反应或促进mRNAs的稳定性，诱导促炎基因的表达[8]。此外，IL-17A还可介导B细胞的存活、增殖及分化，促进B细胞分化成为产生抗体的浆细胞，进而参与体液免疫[1]。
图3：IL-17A介导反应的途径在不同的细胞组织中，IL-17A可参与不同的反应，导致系统性表现的发生。IL-17A初在局部产生，通过影响、、和骨骼肌细胞介导全身效应（图4）：在和中，IL-17A可增强趋化因子和IL-6的产生，进而介导急性期蛋白的释放；在和骨骼肌中，IL-17A可诱导和免疫细胞的募集，导致和骨骼肌收缩性及功能缺陷。因此，在性患者中，IL-17A的表达升高将引起全身性表现，如变、心肌、肌无力等[7]。抑制IL-17A对于缓解全身系统性表现或有一定的帮助。
图4：IL-17A的系统性作用
抑制IL-17A，实现“快、深、广”相结合的高质量控炎效果
在AS的发生发展过程中，IL-17A通过多种途径驱动级联反应，导致损伤及不可逆的结构损伤。靶向IL-17A的方案有助于实现AS的高质量控炎。下面，我们以IL-17A抑制剂司库奇尤单抗为例，剖析抑制IL-17A的方案对AS控制的效果。
快速起效IL-17A位于细胞因子网络的较终端，抑制IL-17A可快速、直接地控制相关反应。MEASURE系列研究结果显示，司库奇尤单抗AS患者可快速起效，缓解各类症状体征，如晨僵、背痛、疲劳等，并显著降低活动度（图5-6）[9-10]。
图5：司库奇尤单抗1周快速缓解背痛注：红色箭头指司库奇尤单抗起效时间较短，作用迅速
图6：司库奇尤单抗4周快速缓解晨僵和疲劳持久缓解IL-17A居于AS调控网络的核心位置，许多因子（如TNF-α、IL-6、IL-23）通过直接或间接途径调控IL-17A，进而介导反应[1]。抑制IL-17A可深度缓解理过程，实现疗效的持久稳定。MEASURE 1扩展研究结果表明，司库奇尤单抗可显著提高ASAS 20和ASAS 40应答率，第5年时，78%的患者达到ASAS 20，67%的患者达到ASAS 40（40%改善）[11]，说明AS患者的症状和体征在长期中得到了持续缓解（图7）。
图7：司库奇尤单抗5年内近80%患者的症状和体征得到持续缓解AS是一种以中轴关节变为主要表现的脊柱，但许多患者以外周关节受累为首发症状。IL-17A介导全身效应，抑制IL-17A可有效地阻止的系统性损害。无论是中轴还是外周关节症状，司库奇尤单抗都能发挥良好的疗效，改善关节和，减少患者残疾的发生（图8）[12]。
图8：司库奇尤单抗16周显著改善外周关节和压痛此外，对于AS的特征性表现附着点炎，司库奇尤单抗也有着良好的缓解效果。从分子水平来看，IL-17A是调控附着点炎理进程的关键细胞因子，附着点附近局部大量的IL-17A可进一步加重附着点炎[13]。司库奇尤单抗通过抑制IL-17A对中轴和外周部位的附着点炎发挥“快速、持久、深度”的缓解效果，让患者全面获益（图9）[14]。
图9：MEASURE1-4汇总分析显示，司库奇尤单抗52周，中轴及外周部位附着点炎完全缓解的患者比例均占60%左右
因此，司库奇尤单抗在AS患者症状控制方面的疗效特点可以用“快、深、广”三个字概括，其高质量控炎效果印证了IL-17A在AS反应中的重要作用。4
小结
反应在AS发生发展过程中有着重要作用，可引发各种症状，甚至造成不可逆的结构损伤。IL-17A可通过不同途径，如调节微环境中的细胞因子、趋化因子、介导信号转导以及促炎基因的表达，募集细胞参与慢性。其靶向制剂司库奇尤单抗通过抑制IL-17A快速地缓解AS各种症状并在长期中维持疗效，实现了高质量的控炎效果。
赵义 教授AS的本质是慢性，由引发多种症状表现，如、晨僵、疲劳。反复的慢性会导致不可逆的结构损伤，给患者造成严重的负担。因此，对于的及早控制和持续控制是AS的首要目标。
IL-17A可通过多种途径介导的发生与发展，是驱动AS慢性的主要效应因子。它可作用于多种下游效应细胞，引发、活化、基质破坏等一系列理反应，促进全身性的发展。研究表明，AS患者液中IL-17A表达水平显著升高，且与活动度BASDAI评分呈正相关，说明其在AS理过程发挥了重要作用。因此，IL-17A是AS的关键靶点。
司库奇尤单抗是目前国内一个用于AS的IL-17A抑制剂，具有起效快、疗效持久、作用范围广、使用人群广等特征，可有效控制AS患者及相关症状。此外，对于中的“老大难”问题——附着点炎，司库奇尤单抗也有显著疗效，能够快速有效地缓解不同部位的附着点炎，实现“快、深、广”高质量的控炎效果。
目前，司库奇尤单抗已被纳入新版国家医保目录，价格大幅度降低，性价比进一步提升。我们期待这个新能够带来更优的方案，给患者带来更多获益。
赵义教授
参考文献：
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