RA达到缓解后，先减哪种药？这些新进展必看！

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　　本着“传播强音，打造学术新风尚”的初心，在辞旧迎新之际，“医学界”传媒携手国内四大免疫科的近20名领域知名专家，覆盖8个领域热点，开启“乘风破浪——2020年度盘点”。

　　本期，北京大学人民医院李茹教授为我们带来了有关《2020年类新进展》。

　　大会伊始，李茹教授说2020是不平凡的一年，虽然新冠疫情在全球肆虐，但类（RA）的发展是不可阻挡的。

　　首先，RA机制研究突出的是RA致滑膜细胞谱，基于单细胞技术和滑膜活检技术的应用，研究者发现在RA滑膜衬里下层存在CD90+的滑膜成纤维细胞，这组细胞被认为是RA导致主要的细胞，同时还发现了与及免疫活化相关的其他细胞，如：

　　IL1B+前性单核细胞；

　　ITGAX+TBX21+自身免疫相关B细胞；

　　PDCD1+外周辅助性T细胞（TPH）；

　　滤泡辅助性T细胞（TFH）。

　　发表于Nature上的研究发现THY1+滑膜衬里下层成纤维细胞分化依赖Notch信号，抑制Notch3减轻，说明Notch3参与RA的，为RA提供了新的靶点。先研究发现RA滑膜成纤维细胞存在不同部位及时相的功能差异，具有不同表型和特性。健康人的滑膜成纤维细胞主要起支撑作用，而在RA患者中起破坏作用。在不同的关节部位，滑膜成纤维细胞具有不同的特性。研究发现功能的变化在RA发过程中与表观遗传学修饰性相关。其他的机制还有待于进一步研究。

　　诊断RA，进展多多

　　PRIME细胞——可能预测RA发？

　　2020年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究对4例RA患者进行密切监测，发现在患者复发前的1-2周，外周存在活化的自身反应性B细胞，从而诱导CD45 -CD31 -PDPN+表型的前性间充质细胞，被称为PRIME细胞，PRIME细胞在RA患者复发前1-2周关节出现在液，随后进入关节诱导滑膜。PRIME细胞将来是否可以预测RA的复发呢？这是一个新的研究方向。图1：PRIME细胞

　　相比美国学会（ACR）及欧洲抗联盟（EULAR）的分类标准，早期RA（ERA）分类诊断标准高ERA分类标准经国内外研究证实对早期RA有很好的诊断意义。图2：ERA分类标准

　　李茹教授团队2020年在《Clin Exp Rheumatol 》上发表的研究纳入中国、瑞典及印度3个中心，结果发现ERA与1987 ACR及2010 ACR/EULAR相比诊断标准高。表1：诊断标准的比较

　　特别是程小于3个月的早期类，敏感性优于1987 ACR标准，特异性优于2020 ACR/EULAR标准，AUC曲线面积大。故ERA标准在国际及国内多中心研究对早期RA的诊断非常有价值，且临床应用简便。图3：程≤3个月，ERA、1987ACR及2010ACR/EULAR间的比较

　　新标志物对RA早期诊断非常有价值北京大学人民医院胡凡磊医师发表在Nature Communs上的研究发现清道夫受体A（SRA）在RA的清中高表达，尤其是程在半年之内的早期RA阳性率为53%，在清阴性的RA患者中阳性率42%，甚至在RA发之前也有15%的阳性率，且在RA发之前，SRA的阳性率高于抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体及类因子（RF），虽然三者之间无统计学意义，但提示我们SRA作为RA的早期诊断很有价值。

　　多种方法，但要权衡利弊

　　RA指南更新，更好地指导RA李茹教授介绍了2020 ACR发布RA指南更新（草案）：图4：RA指南多种生物制剂，效果各有千秋目前临床上有巴瑞替尼及托法替布生物制剂RA，一项Meta分析研究比较了JAK抑制剂、阿达木单抗和MTX间的疗效区别，研究发现乌帕替尼 15mg与巴瑞替尼4mg的疗效优于阿达木单抗，然而阿达木单抗的安全性是好的。2020年发表在《新英格兰医学杂志》上对乌帕替尼和阿巴西普进行头对头研究，主要终点是DAS28-CRP的变化，研究显示乌帕替尼在降低活动度上优于阿巴西普，进一步对关节数、压痛数、CRP及患者评分进行比较，乌帕替尼对CRP效果明显，说明其对有更好的抑制作用，然而乌帕替尼的不良反应反应率高于阿巴西普，主要发生了损害及2例发生了静脉事件。较多，优先选择哪个生物制剂仍无定论美国一项纳入4816例的大型注册研究比较了坏死因子抑制剂（TNFi）和非TNFi两类生物制剂的疗效区别，两组在活动度、缓解率、患者报告结局及功能评分无明显差别，目前看来两组生物制剂之间疗效无明显区别。早期激素，并未获益2020年《柳叶刀》发表的研究使用白介素-6（IL-6）抑制剂来诱导缓解，患者达到DAS28-CRP状态下，维持低剂量组相比激素减量组的维持缓解率更高；然而另一篇研究显示小剂量激素长期可增加稳定的RA患者风险，该研究是纳入17万例的队列研究，研究发现即使是＜5mg的激素，在1年内维持小剂量激素发生的风险增高。故小剂量维持激素虽然可以增加缓解率，但考虑到风险，并不建议将小剂量激素作为长期缓解的。图5：使用激素1年发生的概率坚持T2T，明显改善缓解率T2T可提高持续缓解率，目前国内外对T2T非常认可。一项纳入10个国家的研究显示仍有38%的患者未遵循T2T，且进一步比较遵循T2T对持续缓解率的影响，从不同的缓解标准看，坚持T2T都可明显改善缓解率，所以临床上对RA患者还是该强调T2T。

　　图6：研究结果

　　表2：遵循T2T对持续缓解率的影响

　　另一项研究发现相比未坚持持续强化的患者，持续强化可提高患者的5年维持缓解率，故对RA患者来说持续强化对远期预后有一定的帮助。

　　什么样的缓解目标对预后更好呢？

　　一项研究比较了随机对照试验（RCT）研究与真实世界研究，RCT研究是一个无关节肿的更严格缓解状态，结果显示RCT研究在3月、6月、1年及2年的预后好于真实世界研究，故更严格的缓解目标，预后更好。

　　RA达到情缓解后，先减哪种药？一项RCT研究分两组，在RA情缓解后，一组减传统合成改善情抗药（csDMARDs），另一组减生物类改善情抗药（bDMARDs），观察后发现两组在维持缓解率方面无统计学差异。先减csDMARDs组患者达到无药缓解率略高于先减bDMARDs组（20% vs 10%，P=0.07）。

　　近期一项纳入11个国家、17个中心的研究比较了亚太地区的RA缓解率，发现RA缓解标准不同，缓解率也不同。中国香港、科威特及日本的缓解率高于其他国家和地区。

　　图7：亚太地区RA的缓解率

　　进一步分析影响缓解的因素发现，女性、有合并症、关节外表现、合用激素的患者不容易达到缓解，而生物制剂是缓解的有利因素。

　　表3：影响缓解的因素

　　总结

　　1.RA致性免疫细胞图谱取得多项颠覆性进展。

　　2.新的生物标志分子为RA早期诊断和靶向干预提供依据。

　　3.ACR新的RA指南草案推出，可作为RA选择的参考。

　　4.新的不同作用机制陆续面市，为RA带来新的选择。

　　5.小剂量激素是RA的双刃剑，应用还需个体化。

　　6.达标、持续强化和更严格的缓解目标改善患者预后。

　　7.达到缓解先减csDMARDs还是先减bDMARDs，有RCT证据发表。

　　8.亚太地区总体临床缓解率有待进一步提高。

　　北京大学人民医院免疫科主任医师中国医师协会免疫医师分会青年委员，医学参考报免疫频道编委，北京市科技新星主要研究方向为类发机制、诊断和在国内外期刊发表学术论文50余篇主持或作为主要研究者承担10余项国家级课题的研究工作做为主要参与者获得科技奖励6

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